2010年8月底在瑞典斯德哥尔摩召开的欧洲心脏病学学会年会（ESC 2010），展示了世界各地心血管病研究的新进展。Parving教授等著名医学专家结合近年研究的最新成果，指出血浆肾素活性（PRA）可能是一个新的心血管疾病危险标志物，而新上市的直接肾素抑制剂——阿利吉仑具有独特的、其他降压药所不具备的降低PRA特性，所以他在降压、保护心血管（CV）及肾脏上的作用，尤其在治疗糖尿病合并白蛋白尿患者上的疗效，已越来越多地受到医学界的肯定和重视。
                            
    自十九世纪末肾素被发现以来，科学家们通过对“肾素-血管紧张素系统”(RAS) 的研究，逐渐认识到RAS过度激活与心肾疾病的发生发展及患者的死亡率密切相关。尽管目前已有多种RAS抑制剂、包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素AT1受体阻断剂（ARB）先后问世，然而许多患者在接受药物治疗的同时，仍然不断遭遇CV事件的袭击。这是因为传统的RAS抑制剂对RAS的阻断仍不够理想，且可引起PRA的代偿性升高。因此积极探索这些患者仍旧发生CV事件的原因，改进药物治疗，以进一步降低心血管疾病的发病率和死亡率尤为重要。
独特的RAS阻断机制，降低PRA
    肾素作用于RAS级联反应的起始步骤，阻断肾素被认为是阻断RAS的一个最有效途径。新上市的直接肾素抑制剂——阿利吉仑（锐思力）就是根据这一理论研制的。该药与肾素活性部位结合，从源头上彻底阻断RAS，有效降低血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平，并可独特地降低PRA。
    PRA是肾素催化血管紧张素原向AngⅠ转换的能力，是RAS活性的一个标志。PRA即被认为是高血压患者心血管疾病的一个潜在危险因素。研究证实高PRA与肥胖患者高血压、左室肥厚、心力衰竭及肾功能受损密切相关。HOPE研究的亚组分析也显示，PRA基线水平升高是CV事件及死亡率（包括心衰风险、CV死亡及全因死亡）增加的独立危险因素。研究显示，使用阿利吉仑每日300mg一次治疗能显著降低PRA，并能中和其他药物（利尿剂、ACEI或ARB）引起的PRA升高（图1）。

 
图1.使用阿利吉仑300mg每日一次可明显降低PRA

降低尿蛋白，有效保护肾脏
    微量白蛋白尿（MAU）与肾脏事件如血清肌酐升高、慢性肾功能不全（CRI）及终末期肾病（ESRD）密切相关，它也是能预测CV事件的一个独立危险因素。国外流行病调查资料显示，白蛋白尿发生率在普通人群中为7%～8%；高血压患者11%～16%，高血压伴有左室肥厚患者23%；而糖尿病患者可高达16%～40%。其主要的危险因素有：糖尿病，高血压，吸烟，肥胖，慢性肾脏病（CKD）家族史，以及各种原、继发肾小球疾病。目前MAU的主要筛查指标是尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）。持续白蛋白尿可加重肾内的病理生理学变化，导致肾脏病变进行性恶化。早期筛查UACR并早期进行干预治疗，是延缓、甚至逆转肾脏病进展的一个重要手段。
    最近的研究表明，阿利吉仑单用或与其他RAS阻断剂联用，可明显降低患者的高血压并减少尿白蛋白排泄，发挥肾脏保护作用。Persson等最近进行的一项针对26例2型糖尿病伴高血压和白蛋白尿患者的研究显示，使用阿利吉仑150mg，300mg， 600mg口服后，患者UACR分别降低36%，48%及54%，疗效呈现剂量依赖性（P=0.025）。
    AVOID研究是一项观察阿利吉仑对高血压伴糖尿病患者白蛋白尿影响的随机双盲安慰剂对照试验。入选599例轻到中度高血压伴有2型糖尿病和肾病的患者（UACR为200～3500 mg/g)，患者首先接受为期3个月的氯沙坦100 mg每日一次单药治疗，必要时加用其他抗高血压药物，使血压(BP)下降达<130/80 mmHg。血压获得控制后患者被随机分配到加用阿利吉仑组（头3月每日150mg，后3月每日300 mg）（n=301）或者加用安慰剂组（n=298）。两组患者的基线资料包括平均坐位血压、UACR和估计肾小球滤过率（eGFR）均相似。
    研究结果显示，4周时阿利吉仑治疗组疗效开始显现，到24周时 UACR下降了20%(图2)，降低幅度显著高于安慰剂组 (p<0.001)。按照基线时的eGFR值进行分组作亚分析显示，eGFR＜60mL/min?1.37m2组及60～90 mL/min?1.37m2组的UACR降低具有统计学意义（p<0.05），而eGFR＞90 mL/min?1.37m2组无统计学意义（p>0.05），提示阿利吉仑对肾功能受损患者的降低白蛋白尿效果更显著。由于在整个治疗过程中患者血压在阿利吉仑组与安慰剂组相当（p>0.05）， 因此阿利吉仑可能具有独立于降压作用之外的降低 UACR作用。

 
图2. 阿利吉伦治疗组在24周时UACR下降了20%

    AVOID-2研究选取24例有白蛋白尿的2型糖尿病伴高血压患者，分别给予阿利吉仑300mg，厄贝沙坦300mg以及两药联用进行为期2个月的治疗。结果显示，三组患者UACR分别减少48%，58%和71%，收缩压/舒张压分别下降达7/4 mmHg， 6/4 mmHg和12/8 mmHg。阿利吉仑与厄贝沙坦的降低尿白蛋白疗效相似（p>0.05），联合治疗组疗效显著优于单药治疗组（p>0.05）；但对RAS活性成分（如PRA，Ang I和Ang II）的影响阿利吉仑均明显好于厄倍沙坦，显示了更优化的RAS阻断作用和改善肾脏保护作用的潜力。
    目前正在进行的ALTITUDE 试验预计纳入8600例有发生CV事件高危因素并有肾脏并发症的2型糖尿病患者（中国将入组1500例），以评估阿利吉仑在降低CV和肾病事件及减少病死率方面的疗效。符合以下三条或任一描述的高危患者将被选入：①蛋白尿 (UACR >200 mg/g)；②微量白蛋白尿 (UACR ≥20mg/g至＜200 mg/g) 且eGFR ≥30 mL/min?1.73 m2至＜60 mL/min?1.73 m2；③一项CV病史且eGFR ≥30 mL/min?1.73 m2至＜60 mL/min?1.73 m2。符合入选标准的患者在常规治疗的基础上随机接受阿利吉仑150 mg 每日一次或者安慰剂治疗；4周之后阿利吉仑增加剂量到300 mg 每日一次，预计进行4年治疗观察，以揭示阿利吉仑对肾脏的长期保护作用（图3）。

图3. ALTITUDE 试验设计

强效平稳持久的降压疗效，进一步保护靶器官
    降压治疗本身可以降低心血管风险并延缓肾病进展。阿利吉仑作为最新机制的降压药物，使用单药降压治疗的效果与现有降压药物相比，疗效相当或更优。2007 年Dahl?f等汇总分析了8481例轻到中度高血压患者使用阿利吉仑单药治疗的研究资料，将阿利吉仑每日150mg 和300 mg的疗效与安慰剂进行比较。无论对患者总体进行分析，或对不同年龄和性别亚组进行分析，结果均显示，每日一次口服阿利吉仑150或300 mg，皆能使患者平均坐位舒张压和平均坐位收缩压产生剂量依赖性下降，与安慰剂组比较呈统计学差异(P<0.0001)。
    阿利吉仑具有平稳长效的降压的显著优点，其半衰期长达34～41小时，而且降压平稳。一项24小时动态血压监测的荟萃分析证实，阿利吉仑单药治疗的平滑指数（24h平均动态收缩压的降低值与该降低值的标准差之比）为0.98，优于不少ACEI及ARB。这些药物特点对保护心肾靶器官极为有利。
    阿利吉仑也是联合降压的理想选择。有试验证实将阿利吉仑分别与氢氯噻嗪、雷米普利、缬沙坦、氨氯地平联用，可较单药治疗进一步降低血压，且不良反应发生率也相应降低。
小结
    阿利吉仑具有独特的RAS阻断机制，能降低PRA，从而具有良好的降血压及降低尿白蛋白作用，因此它必将成为高血压患者、高血压伴慢性肾脏病患者、糖尿病伴高血压及肾损害患者的一个重要治疗药物。