芝加哥伊利诺斯州——在GRAVITAS试验中进行的对150例白人患者进行首次基因组全外显子分析结果显示，有两种新基因似乎和血小板的功能密切相关。
　　Chicago， IL - The first whole exome analysis of the genome of almost 150 white patients taking part in the GRAVITAS trial has revealed two new genes that appear to be critical to platelet function.
　　在本次大会上报道此项研究结果的Dr Matthew Price(加利福尼亚州拉霍亚的斯克里普斯临床和转化科学研究所)，教授在heratwire的采访中说道“CYP2C19*2在氯吡格雷的反应中只能解释一小部分总体变异。所以问题是，我们能否发现其它的标志物来进一步解释这种变异性？如果能我们更全面的了解遗传学法则，因此我们就能在选择进行哪种抗血小板治疗之前做出更好的决定。”
　　Price教授今天早上在美国心脏病学院2012年科学年会的特色介入会议上对Genotype Information and Functional Testing (GIFT)外显子研究的结果进行了汇报——这是首次使用全外显子测序来鉴别新的氯吡格雷反应变异性的遗传因素。这个研究发现的第一个新基因是ATP2B2变异体，“这是一种非常令人兴奋和感兴趣的分子，它在维持细胞内钙稳态方面起到了重要的作用”Price教授说道，并且这个基因还与治疗期间升高的血小板活性相关。另一个基因是TIAM2，编码一种激活参与血小板聚集的第二信使的蛋白，并且还和血小板地反应性相关。
　　以大局而言重点在于为评估个体对药物的反应而探索药物基因组学
　　“这只是一个开始，一个初步的试验。将来还有很多工作需要完成，还需要更多的认证，”Price教授说道，同时他还强调，“现在对这两种已经被鉴定出的基因进行试验还是相对容易的事情。”
　　“以大局而言重点在于为评估个体对药物的反应而探索药物基因组学，”Price教授强调。“我们的发现显示出通过外显子测序精确揭示药物反应的未知机制从而探索药物基因组学的可行性和潜在可能性。这将使我们能真正发现药物反应的变异性和严重副作用，比如出血等等，而不需要知道这些现象发生的机制。”
　　什么是外显子测序？
　　Price教授解释道外显子测序就是对人类基因组的整个蛋白编码区进行测序并且这种方法更容易发现对疾病影响更大的突变。“外显子测序被定义为单核苷酸多态性[SNPs]和插入/缺失[indels]，而且，与全基因组关联研究[GWAS]不同的是，它能识别与疾病相关的真实的致病变异。GWAS着眼于把反应和基因组中的特定编码相联系，而外显子测序则着眼于碱基对和实际突变与反应之间的关系。这是两种不同的方法，并且这两种方法是互补的。”
　　“外显子测序则着眼于碱基对和实际突变与反应之间的关系。”
　　Price教授及其同事使用了GRAVITAS试验中的基因样本，GRAVITAS试验是设计用来探索加倍剂量的氯吡格雷（150毫克）对治疗过程中高血小板反应性的PCI术后患者是否有益的一项研究，结果发现加倍剂量并无获益。在GRAVITAS试验里治疗中血小板反应性是通过对基线和PCI术后30天进行目前公认的P2Y12试验进行评估的。Price教授及其同事选择了147例自愿接受试验的白人个体进行了外显子分析。
　　“我们得到了人类基因组大约1.5%的碱基对，并得到了超过21000基因的外显子。这是非常大量的数据。这并不仅仅是测序，这也是计数——我们指的是研究中负载的信息量和研究过程所耗费的时间。现在测序的真正挑战并不是得到碱基对，而是进行真正的分析工作，因为有太多的数据需要我们去分析。而且在试验中你还必须有良好的质量检查，因为结果中还会有很多假象、很多误读，这需要花费大量的时间。这需要巨型电子计算机，并且这是相当昂贵和严格的分析。”
　　研究的结果是初步的，但是外显子测序将变得更可行
　　在他们的分析中，在基线值时（PCI术后12-24小时，在给予标准围手术期氯吡格雷方案后）有3个明确的基因座与治疗过程中血小板反应性相关：它们分别是ATP2B2基因，研究者认为这个基因出现在27%的整个白人群体中；TIAM2基因，在人群中的出现率为13%；以及CYP2C18 和 CYP2C19等位基因。
　　“限制这种研究的因素并不是测序，而是计算机生物学。但是我们正在解决这个问题。”
　　在PCI术后30天，他们只发现了CYP2C18 和 CYP2C19 基因簇，“除此之外再无其他。”在PCI术后持续使用氯吡格雷后30天出现的CYP2C18/9 基因座的这种奇特的现象表明它“不同于在这个时间点对变异性反应有很大作用的其它的蛋白编码突变体。”Price教授强调道。
　　他还说道这个研究的结果被认为是“初步的试验，从21000个测序的基因中鉴定出了两个与血小板功能密切相关的基因，为结果的正确性提供了可信度。”
　　下一步要做的是在大于1000个患者中验证这些结果，这项工作正在进行中，他说道。他还强调外显子测序正变的更加可行：“这项工作中最昂贵部分的是试剂，但是我们把开支减少到了大约1000美元每个基因组（每人），并且这项费用每月都在变得更便宜。限制这项研究的因素并不是测序，而是对数据的分析，也就是计算机生物学。但是我们正在不断进步，我们正在逐步解决这一问题。”